堂岛孝平

PD-1之后癌症免疫新靶点CSF-1R药物研究进展综述

2022-09-13 23:26:38      

彩神彩票官网,彩神彩票官网首页原标题:癌症免疫新靶点CSF-1R研究进展综述

彩神彩票官网,彩神彩票官网首页免疫疗法是一种靶向治疗恶性肿瘤的方法,通过利用自身免疫系统对抗肿瘤细胞已显示出巨大的潜力。免疫疗法包括单克隆抗体免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、细胞疗法等,具有卓越的疗效和创新性。随着靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制(ICI)疗法的广泛应用和成功,肿瘤免疫治疗的第三阶段正式到来[1]。

彩神彩票官网,彩神彩票官网首页然而,在治疗过程中,仍有相当一部分癌症患者对 ICI 治疗没有反应或产生耐药性,因此科学家们一直在努力探索新的免疫靶点,包括巨噬细胞靶向药物。靶向巨噬细胞的潜在靶点很多,临床进展较快的主要靶点包括:CSF-1R、CD47、CD40、巨噬细胞微环境趋化因子等[2]。

彩神彩票官网,彩神彩票官网首页到目前为止,很少有直接靶向巨噬细胞的药物获得FDA批准进行临床试验,暂时没有相关产品上市。近日,FDA 批准了 Abbisko Therapeutics Co., Ltd.(香港证券交易所代码:2256.HK)对高选择性 CSF-1R 抑制剂 ABSK021 的 I 期研究。评估晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学。

CSF-1R信号通路

集落刺激因子-1 (CSF-1),也称为巨噬细胞集落刺激因子,是导致各种炎症性疾病的最常见的促炎细胞因子之一。它在骨关节炎、癌症和其他自身免疫性疾病的发生和发展中具有重要作用[3]。 CSF-1 通过与称为集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R) 的受体(也称为 c-FMS)结合而发挥作用,从而导致一系列信号通路,从而导致细胞增殖和分化。虽然 CSF-1R 似乎是 CSF-1 的唯一受体,但 IL-34 也与受体蛋白酪氨酸磷酸酶 -zeta (RPTP-zeta) 结合,并且配体的表达模式不同 [4]。

图1 CSF-1R信号通路及调控

CSF-1R/c-FMS 在许多肿瘤的巨噬细胞中过度表达,因此已被用作治疗癌症和炎症性疾病的有希望的药物靶点。已经研究了几种 CSF-1R/c-FMS 抑制剂,例如 ABT-869、伊马替尼、AG013736、JNJ-40346527、PLX3397、DCC-3014 和 Ki20227,用于治疗这些疾病。

图2 CSF-1R抑制剂的作用机制

CSF-1R 抑制剂通过与 CSF-1R 结合并阻止活性细胞从身体发出信号来阻止疾病进展。近年来,科学家们基于该靶点探索了一系列CSF-1R靶向药物,相关产品的研究状态多为临床I期。

CSF-1R靶向药物

针对 CSF-1R 的策略分为两类。可以使用大分子抗体来靶向其 CSF-1 配体或 CSF-1R 受体,或者可以设计小分子来靶向激酶活性区域。临床研究表明,目前临床领先的有罗氏的药物Emactuzumab(RG7155)、派西达替尼(PLX-3397)、FivePrime的Cabiralizumab(FPA008,临床II期,目前进展最快)、宝船的BC006、和宇药业的ABSK021和海西新药的C019199 , ETC。

RG-7155

Emactuzumab 是罗氏公司开发的一种 CSF-1R 单克隆抗体。之前的研究中曾使用伊马替尼在腱鞘巨细胞瘤(TCGT)患者中进行此尝试,但由于伊马替尼的 CSF-1R 活性较弱,因此总体反应率低于伊马替尼。低,只有 19%。但是,罗氏的CSF-1R抗体Emactuzumab具有极高的活性,临床前试验也表明,它可以有效抑制M2型巨噬细胞,促进T细胞活性的增加。同时,在TCGT的临床试验中,也显示出86%(24/28)的阳性反应率[5]。其中两名患者实现了完全缓解,进一步证明了 CSF-1/CSF-1R 信号通路的靶向性。当然,Emactuzumab也有一定的副作用,主要包括面部水肿(眶周水肿)、乏力和瘙痒[6]。

图3 RG-7155单药及联合紫杉醇可减少肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞

PLX-3397

小分子 CSF-1R 激酶抑制剂 PLX-3397 在 TCGT 患者群体中也表现出优异的临床数据,PLX-3397 的 ORR 达到 52% (12/23) [7]。与 PLX-3397 相关的毒性主要包括疲劳、头发颜色变化 (74%)、恶心、味觉障碍和眶周水肿。然而,研究尚未完全确定哪些毒性与靶向 CSF-1R 直接相关。尽管 PLX-3397 具有良好的选择性、高报告活性和相当好的 PK,但临床试验已使用高达 1000 mg/天的剂量。一些专家还怀疑它的活动可能没有报道的那么高。与 CSF-1R 抗体更高的反应率和更低的毒性相比,61% 的 PLX-3397 临床患者还需要减少剂量以降低毒性。

图4 PLX-3397的结构和治疗机制

除TCGT外,CSF-1R单独用于其他许多实体瘤的临床试验也在进行中,但目前获得的初步数据不是很积极,单用效果有限。 CSF-1R 的靶向潜力有利于联合治疗,就像 IDO 抑制剂一样。 CSF-1R能否达到IDO的联合作用还有待进一步观察和研究。

BC006

BC006单克隆抗体是宝川生物研发的人源化单克隆抗体,主要作用于巨噬细胞系统表面的CSF-1R靶点。 CSF-1R/CSF-1 的结合诱导巨噬细胞分化。 BC006通过阻断CSF-1R信号通路抑制巨噬细胞的突变,从而减少肿瘤环境中M2样巨噬细胞的数量,恢复巨噬细胞功能,产生抗肿瘤作用。

目前,华西医院正在进行BC006的I期临床研究,这是第一个人体、开放标签、探索性I期临床研究,包括剂量递增(Ia)和剂量扩展(Ib)阶段。评估 BC006 在腱鞘巨细胞瘤 (GCTTS) 和其他晚期实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

目前,也有研究数据显示,BC006在特发性肺纤维化(IPF)研究中的动物模型中显示出显着疗效。 BC006作为国内首个CSF-1R抗体药物,有望通过调节巨噬细胞活性的药理机制,解决各种实体瘤、血液肿瘤、骨关节疾病等疾病尚未得到满足的医疗需求,带来新的机遇和新机遇。开发。

C019199

C019199是海西新药自主研发的CSF-1R抑制剂,对VEGFR2也有抑制作用。在小鼠同种异体移植模型中,该药对结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等均表现出明显的抗肿瘤活性,并与PD-1单克隆抗体联合显示出协同作用。它已在中国获批临床使用,目前正在进行I期临床试验(CTR20202045),用于治疗结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌和腱鞘巨细胞瘤。

ABSK021

ABSK021是禾宇药业自主研发的新型口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂。通过调节肿瘤相关巨噬细胞等脑肿瘤免疫细胞,改变肿瘤微环境,解除肿瘤免疫抑制,产生良好的抑癌功能。初步临床数据表明,ABSK021具有良好的耐受性、药代动力学特性和对靶点的有效抑制。

ABSK021也是中国企业自主研发和推广的首个CSF-1R抑制剂。它此前已在美国完成了 1a 期剂量递增试验,并证明了良好的安全性和 PK/PD 特性(NCT04192344)。

FPA008

卡比拉珠单抗(FPA008)是FivePrime(2021年被安进公司收购)开发的抗CSF-1R抗体,可导致肿瘤相关巨噬细胞(TAM)耗竭,其中一种PD-1耐药可能是肿瘤微噬细胞有免疫抑制作用机制类似于环境中的 TAM。因此,通过抑制CSF1R进一步缓解肿瘤免疫抑制具有一定的理论基础。临床前研究表明,CSF-1R 和 PD-1 抑制剂具有协同作用。

图5 cabiralizumab的作用机制

目前,FPA008的II期临床试验正在进行中,以探索Cabiralizumab和Nivolumab联合或不联合化疗治疗晚期胰腺癌的疗效。它是目前针对CSF-1R的药物开发中最先进的。实验中的化疗药物包括紫杉醇、吉西他滨、伊立替康脂质体注射液或FOLFIRINOX方案。该研究计划招募 160 名患者,主要终点是无进展生存期(NCT03336216)。

总结

CSF-1R作为肿瘤免疫治疗的免疫治疗靶点,通过调节TAMs在肿瘤微环境中的作用参与实体瘤的发生。根据目前的研究进展,CSF-1R在抗肿瘤免疫反应方面具有很好的前景,不仅可以单药治疗,还可以联合免疫治疗、化疗或靶向治疗。尽管目前尚无CSF-1R靶向抗体药物获批上市,但仍有理由相信我们将在未来的研究中获得更积极、更全面的临床数据,以达到有效提高治疗效果,为更多癌症患者提供服务的目的.提供新的治疗选择,新的治疗可能性。返回搜狐,查看更多

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